Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

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Linfoma de Hodgkin

  • Classificação
  • Epidemiologia
  • Apresentação
  • Diagnóstico diferencial
  • Investigações
  • Encenação
  • Gestão
  • Acompanhamento
  • Complicações
  • Prognóstico

Sinônimo: doença de Hodgkin

O linfoma de Hodgkin é um tumor maligno do sistema linfático que se caracteriza histologicamente pela presença de células gigantes multinucleadas (células de Reed-Sternberg) e associadas a células mononucleares anormais e menores, originadas de linfócitos B nos centros germinativos do tecido linfoide.

Classificação

A classificação precisa do tipo e o estadiamento preciso da doença determinarão as opções de tratamento mais favoráveis ​​e o prognóstico. O linfoma de Hodgkin é classificado em duas entidades distintas:[1]

  • Linfoma de Hodgkin Clássico (95% de todos os casos):
    • Esclerose nodular
    • Celularidade mista
    • Rico em linfócitos
    • Compleção de linfócitos
  • Linfoma de Hodgkin predominante em linfócitos nodulares (NLPHL) - 5% de todos os casos.

Não há diferença no prognóstico ou no manejo dos diferentes subtipos do linfoma de Hodgkin clássico. Na Europa e na América do Norte, a esclerose nodular clássica do linfoma de Hodgkin é responsável por 70% de todo o linfoma de Hodgkin clássico. Linfoma de Hodgkin clássico com depleção de linfócitos é mais prevalente em pacientes imunocomprometidos e é visto mais comumente em países em desenvolvimento, onde tem uma forte associação com a infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV).[2]

O NLPHL é histologicamente distinto e as células de Reed-Sternberg não estão presentes, ele tem um risco de transformação para linfoma não-Hodgkin de alto grau e é tratado de maneira diferente do linfoma de Hodgkin clássico. O resto deste artigo é sobre o linfoma clássico de Hodgkin.

Epidemiologia[2]

  • A incidência anual de linfoma de Hodgkin no Reino Unido é de 2,7 / 100.000 com uma ligeira predominância masculina.
  • Há um pico na incidência em adultos jovens com idades entre 20 e 34 anos, com um pico adicional observado em mais de 70 anos.

Fatores de risco

  • O EBV foi encontrado nas células de Reed-Sternberg em cerca de 50% dos pacientes com linfoma de Hodgkin.
  • Pacientes que já desenvolveram mononucleose têm um risco aumentado de desenvolver linfoma de Hodgkin.
  • Outros fatores de risco incluem o vírus da imunodeficiência humana (HIV), imunossupressão e tabagismo.[3]

Apresentação

  • A maioria dos pacientes apresenta um linfonodo aumentado, mas de outra forma assintomático, tipicamente na região cervical baixa ou supraclavicular.
  • Massas mediastinais são freqüentes e às vezes são descobertas em uma radiografia torácica de rotina.
  • Os pacientes podem se queixar de desconforto torácico com tosse ou dispneia.
  • Sintomas sistêmicos de sudorese noturna, febre inexplicável> 38 ° C e perda de peso> 10% em seis meses são denominados sintomas B e são identificados em aproximadamente 25% dos pacientes.[2]
  • A dor induzida por álcool em locais de doença nodal é específica, mas ocorre em menos de 10% dos pacientes.
  • Os achados ao exame incluem linfadenopatia, hepatomegalia, esplenomegalia e síndrome da veia cava superior; também pode haver características causadas por síndromes paraneoplásicas - por exemplo, degeneração cerebelar, neuropatia ou síndrome de Guillain-Barré.

Diagnóstico diferencial

  • Mononucleose infecciosa
  • AUXILIA
  • Linfoma não-Hodgkin
  • Tuberculose
  • Leucemia
  • Sarcoidose
  • Mieloma
  • Toxoplasmose
  • Infecção por citomegalovírus
  • Tularemia

Investigações

  • Hemograma completo: excluir leucemia, mononucleose e outras causas de linfadenopatia. O grau de qualquer anemia, leucocitose e linfopenia são indicadores prognósticos.
  • Testes para possíveis diagnósticos diferenciais - por exemplo, testes para mononucleose infecciosa.
  • VHS: um VHS superior a 70 implica um prognóstico desfavorável.
  • Testes de função hepática e proteína sérica: o nível de qualquer aumento na lactato desidrogenase (LDH) e queda nos níveis de albumina tem significado prognóstico.
  • Testes de HIV são necessários em pacientes com suspeita de linfoma de Hodgkin.
  • Amostras de aspiração com agulha fina não devem normalmente ser usadas como o único tecido para o diagnóstico.[4]
  • Biópsia do linfonodo:
    • O diagnóstico patológico deve ser feito a partir de uma amostra suficientemente grande ou biópsia do nódulo linfático excisional para fornecer amostras para amostras frescas congeladas e fixadas em formol.[5]
    • A biópsia por nódulo excisional é melhor do que a biópsia por agulha fina ou por agulha grossa, pois permite o diagnóstico de linfomas com base na morfologia do linfonodo, o que não é oferecido pela biópsia por agulha.[4]
  • Radiografia torácica: avaliar qualquer linfadenopatia intratorácica e expansão mediastinal.
  • Exames de tomografia computadorizada do tórax e do abdome são necessários para o estadiamento do linfoma de Hodgkin.
  • Linfangiografia: pode ser útil se houver apresentação subdiafragmática do linfoma de Hodgkin com achados tomográficos equivocais de abdome, ou se houver apresentação subdiafragmática do linfoma de Hodgkin com a intenção de tratar apenas com radioterapia.
  • Varreduras de gálio: podem ser úteis se a tomografia computadorizada produzir resultados duvidosos. São realizados se os linfonodos mediastinais ou hilares estiverem envolvidos e como base em pacientes com doença volumosa, para melhor determinação da resposta durante e após a terapia.
  • A biópsia da medula óssea é indicada para fins de estadiamento.

Encenação e avaliação de risco

  • Hemograma completo, VHS e bioquímica do sangue, incluindo PCR, fosfatase alcalina, LDH, enzimas hepáticas, albumina e TSH.[5]
  • A avaliação do sangue antes do tratamento deve incluir o vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) e HIV.[2]
  • Os pacientes devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada com contraste que cubra o pescoço, tórax, abdome e pelve. Uma tomografia por emissão de pósitrons inicial (PET) / tomografia computadorizada é altamente recomendada.[2]
  • Era uma prática comum limitar a avaliação da medula óssea a pacientes com doença avançada ou sintomas B. Atualmente, é geralmente aceito que PET / CT pode detectar com precisão o envolvimento medular e a avaliação por biópsia é muitas vezes desnecessária.[2]
  • Laparotomia de estadiamento não é recomendada.

Encenação

Pacientes com doença em estágio inicial devem ser classificados em prognóstico favorável ou desfavorável, dependendo da presença ou ausência de adenopatia mediastinal, presença de sintomas, nível de VHS e número de sítios de linfonodos envolvidos.[2]

Sistema de estadiamento de Ann Arbor com modificações de Cotswold para o linfoma de Hodgkin:[1]

  • Estágio I: envolvimento de uma região linfonodal ou estrutura linfóide (por exemplo, baço, timo, anel de Waldeyer).
  • Estágio II: duas ou mais regiões do linfonodo do mesmo lado do diafragma.
  • Estágio III: linfonodos em ambos os lados do diafragma.
    • Estágio III (1): com nós esplênicos, hilares, celíacos ou portais.
    • Estágio III (2): com linfonodos para-aórticos, ilíacos ou mesentéricos.
  • Estágio IV: envolvimento do (s) local (is) extranodal (ais) além daquele E designado (ver abaixo).
  • Modificando recursos:
    • A: sem sintomas.
    • B: febre, sudorese noturna, perda de peso superior a 10% em seis meses.
    • X: doença volumosa: maior que um terço de alargamento do mediastino ou maior que 10 cm de diâmetro máximo de massa nodal.
    • E: envolvimento de sítio extranodal único, contíguo ou proximal.

A doença é ainda classificada em limitada, intermediária ou avançada:[5]

  • Doença limitada: até IIB sem fatores de risco.
  • Doença intermediária: até IIB com pelo menos três áreas linfonodais envolvidas ou VHS elevada (VHS acima de 50 mm / h sem sintomas B ou acima de 30 mm / h com sintomas B; sintomas B são definidos como febre, suor noturno, peso perda).
  • Doença avançada:
    • Estágio IIB com grande massa mediastinal (mais de um terço do diâmetro horizontal do tórax) ou doença extranodal.
    • Qualquer estágio III ou acima.

Gestão

Antes do tratamento, os pacientes devem ser avaliados quanto ao risco de complicações agudas e / ou de longo prazo. Testes de função cardíaca e pulmonar são obrigatórios, e a consulta com um especialista de ouvido, nariz e garganta deve ser considerada (particularmente para pacientes com envolvimento da região da cabeça e pescoço).[5]O paciente também pode precisar de aconselhamento reprodutivo se ainda não iniciou uma família, pois o tratamento pode comprometer a fertilidade. Para pacientes do sexo masculino, a criopreservação de sêmen pré-tratamento deve ser oferecida sempre que possível. Para pacientes do sexo feminino, a revisão pré-tratamento das opções com um especialista em fertilidade deve ser considerada.[2]

  • Radioterapia, quimioterapia ou terapias combinadas são os tratamentos utilizados no tratamento do linfoma de Hodgkin.
  • Tanto a quimioterapia quanto a radioterapia aumentam o risco de desenvolver tumores sólidos secundários - por exemplo, câncer de pulmão, mama e estômago.
  • Vacinas: vacina antipneumocócica polivalente e vacina contra influenza devem ser administradas a todos os pacientes com linfoma de Hodgkin. Vacina conjugada meningocócica do grupo C e Haemophilus influenzae A vacina tipo b também é recomendada, especialmente para pacientes que recebem tratamento e aqueles com asplenia ou disfunção esplênica.[6]
  • O papel do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para o linfoma de Hodgkin está sendo explorado.

Quimioterapia

  • Eficaz, mas carrega um risco aumentado de leucemia. O pico do risco é visto cerca de cinco anos após o início da quimioterapia. O risco é maior em pacientes submetidos à esplenectomia e que têm doença avançada; o risco não é afetado pela terapia de radiação concomitante.
  • A quimioterapia é normalmente baseada em certas combinações:[2]
    • ABVD: doxorrubicina (conhecida como Adriamycin®), bleomicina, vinblastina e dacarbazina.
    • BEACOPP: consiste em bleomicina, etoposide, doxorrubicina (Adriamycin®), ciclofosfamida, vincristina (Oncovin®), procarbazina e prednisolona.
    • Se a terapia for necessária na gravidez, o consenso geral é que ABVD é o regime de escolha se a quimioterapia multi-agente for usada.
  • Qualquer paciente com neutropenia grave deve receber profilaxia antibiótica com quimioterapia.
  • O fator de estimulação de colônias de granulócitos humano recombinante (rhG-CSF) estimula a produção de neutrófilos e pode reduzir a duração da neutropenia induzida por quimioterapia e, assim, reduzir a incidência de sepse associada.[6]

Radioterapia

  • O padrão clássico é o campo de radiação estendido em um manto supra-diafragmático envolvendo todas as áreas nodais acima do diafragma na doença local com irradiação abdominal profilática nas fases I e II da doença.
  • Radioterapia mais extensa reduz o risco de recaída, mas aumenta o risco de mortalidade tardia por outras causas.
  • A radioterapia não deve normalmente ser omitida para pacientes que apresentam doença volumosa em estágio inicial.[2]

Regimes de tratamento

Existe alguma variação entre as diferentes diretrizes. Os seguintes regimes são recomendados pela Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO).[5] A escolha do tratamento dependerá do estágio da doença, do subtipo histológico e dos fatores prognósticos favoráveis:[2]

  • Doença em estágio inicial:
    • Padrão de atendimento para pacientes com fase inicial favorável e desfavorável é quimioterapia usando ABVD e radioterapia, com mais ciclos de quimioterapia para pacientes com prognóstico desfavorável.
    • Uma opção de tratamento para estágio inicial desfavorável é BEACOPP e, em seguida, ABVD mais radioterapia.
  • Doença em estágio avançado:
    • Pacientes com idade entre 16 e 60 anos com doença em estágio avançado devem receber seis a oito ciclos de ABVD ou seis ciclos de BEACOPP escalado. Pacientes mais jovens e mais velhos devem ser avaliados individualmente.
    • Os pacientes tratados com BEACOPP que atingem uma remissão negativa para o final do tratamento com PET não necessitam de radioterapia de consolidação para o tecido residual.
    • Os pacientes tratados com ABVD devem ser considerados para radioterapia em locais de volume original ou tecido residual> 1,5 cm.
    • Os pacientes que permanecem com PET positivo ao término da terapia requerem avaliação de biópsia ou vigilância clínica / radiológica para progressão precoce.

Linfoma de Hodgkin clássico primário resistente e recidivado[7]

  • A repetição da biópsia é recomendada para pacientes com recidiva, e deve ser considerada naqueles que apresentam lesões residuais após o tratamento. A PET / CT é a modalidade de reestadiamento preferida após terapia de resgate (quimioterapia de alta dose).
  • O transplante autólogo de células-tronco (ASCT) é o tratamento padrão para pacientes com doença primária resistente ou com doença recidivante que conseguem uma resposta adequada para a quimioterapia de resgate. O ASCT não é recomendado naqueles que não conseguem obter uma resposta adequada.
  • A escolha de um regime de resgate de primeira linha em pacientes elegíveis para ASCT deve basear-se em fatores individuais do paciente.Os esquemas contendo agentes tóxicos de células estaminais (por exemplo, carmustina e melfalano) devem ser evitados, se possível, até que as células estaminais tenham sido recolhidas com sucesso e criopreservadas, se estiver planeado o ASCT.
  • Em pacientes não elegíveis para ASCT, a terapia combinada (quimioterapia e radioterapia) deve ser considerada especialmente em:
    • Recaída em estágio inicial.
    • Pacientes que não receberam radioterapia prévia ou que recaíram fora do campo inicial de radioterapia.
  • Em pacientes com pouca probabilidade de tolerar as toxicidades associadas a regimes mais intensivos, deve-se considerar a paliação com um único agente ou com um regime oral com múltiplos agentes, com ou sem vinblastina intravenosa.
  • Recomenda-se a consideração precoce do envolvimento de serviços de cuidados paliativos, particularmente naqueles não elegíveis para terapia de alta dose.
  • Para pacientes que não respondem a altas doses de quimioterapia com ASCT, deve-se considerar brentuximabe vedotina, quimioterapia paliativa, transplante alogênico não mieloablativo ou participação em um ensaio clínico.[8, 9]
  • O transplante alogênico usando um regime de condicionamento de intensidade reduzida é o tratamento de escolha para pacientes mais jovens com um doador adequado e doença quimiossensível após falha do ASCT.
  • Um segundo transplante autólogo é uma opção clínica razoável em pacientes selecionados com recidiva tardia após o ASCT.
  • O uso de radioterapia deve ser considerado em casos de recaída local ou recaída em locais onde a doença local está dominando o quadro clínico.
  • Apenas a radioterapia de resgate pode ser considerada uma opção de tratamento razoável em pacientes selecionados não elegíveis para ASCT, especialmente para pacientes idosos com linfoma de Hodgkin recidivado com um prognóstico favorável e doença de estágio limitado na recaída.

Acompanhamento[2]

  • Os pacientes geralmente são acompanhados com revisão clínica ambulatorial intermitente por dois a cinco anos após a terapia de primeira linha. Não há papel comprovado para a tomografia de vigilância de rotina ou PET / CT em pacientes que estão seguindo bem a terapia de primeira linha.
  • Os pacientes devem estar cientes de que eles estão em um aumento do risco de vida de segundas neoplasias, doenças cardiovasculares e pulmonares e infertilidade.
  • Recomendações regulares de estilo de vida devem ser oferecidas para reduzir as neoplasias secundárias e o risco cardiovascular, incluindo a prevenção completa do tabagismo e o gerenciamento de riscos cardiovasculares, como hipertensão, diabetes mellitus e hiperlipidemia.
  • Os pacientes que tiveram radioterapia no pescoço e no mediastino superior devem fazer exames regulares da função tireoidiana. O hipotireoidismo pode ocorrer até 30 anos após a radioterapia.
  • Os pacientes só devem receber produtos sanguíneos irradiados pelo resto da vida.

Complicações

  • A leucemia, especialmente a leucemia mieloide aguda, pode ocorrer em pacientes tratados com quimioterapia ou quimioterapia e radioterapia combinadas.
  • Os segundos tumores sólidos, especialmente do cólon, pulmão, osso, mama e tireóide, podem ocorrer em pacientes que receberam radioterapia com ou sem quimioterapia.[10] O rastreio do cancro deve ser realizado regularmente.
  • O risco de câncer de mama é maior em mulheres tratadas com radioterapia supra-diafragmática (TSR) durante a adolescência e a idade adulta jovem, embora um aumento de risco seja demonstrado na maioria dos estudos com TRS até os 30-40 anos, que persiste por pelo menos 20 -25 anos após o tratamento.[11]
  • Um risco aumentado também foi encontrado para melanoma, linfoma não-Hodgkin, sarcoma de partes moles, câncer de glândula salivar e câncer pancreático.
  • Outras complicações da irradiação incluem hipotireoidismo e doença cardiovascular.
  • Outras complicações da quimioterapia incluem infertilidade masculina e infertilidade feminina.

Prognóstico

  • O linfoma de Hodgkin localizado e avançado pode ser curado na maioria dos pacientes.
  • A mortalidade do linfoma de Hodgkin tem diminuído progressivamente, com uma sobrevida de cinco anos agora de 81%.[12]
  • O International Prognostic Score baseia-se em sete fatores prognósticos adversos para pacientes com diagnóstico avançado de linfoma de Hodgkin: sexo masculino, 45 anos ou mais, doença em estádio IV, leucocitose, linfocitopenia, baixa hemoglobina e baixa albumina sérica.[13]
  • Apesar das altas taxas de cura, os sobreviventes a longo prazo aumentaram a mortalidade:[2]
    • Durante os primeiros 5-10 anos de seguimento, a principal causa de aumento da mortalidade é a própria doença, especialmente naqueles com prognóstico desfavorável.
    • No entanto, a mortalidade permanece significativamente elevada mais de 20 anos após o tratamento. As principais causas de morbidade e mortalidade a longo prazo, sem recaída, são as segundas neoplasias e doenças cardíacas, mas também incluem doenças pulmonares e infecções.

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Outras leituras e referências

  • Encaminhamento para suspeita de câncer; Diretriz Clínica NICE (2005)

  • Linfoma de Hodgkin: Diretrizes Práticas Clínicas ESMO para o tratamento diagnóstico e acompanhamento; Sociedade Europeia de Oncologia Médica (2014)

  1. Yung L, Linch D; Linfoma de Hodgkin. Lanceta. 2003 mar 15361 (9361): 943-51.

  2. Linfoma Hodgkin Clássico - Primeira Gerência de Linha; Comitê Britânico de Padrões em Hematologia (2014)

  3. Lim U, Morton LM, AF Subar, e outros; Álcool, tabagismo e tamanho corporal em relação ao incidente de Hodgkin e Am J Epidemiol. 2007, setembro de 15166 (6): 697-708. Epub 2007 jun 27.

  4. Melhor Prática em Diagnóstico e Relato de Linfoma; Comitê Britânico de Padrões em Hematologia (2010)

  5. Linfoma de Hodgkin: Diretrizes Práticas Clínicas ESMO para diagnóstico, tratamento e acompanhamento; Sociedade Europeia de Oncologia Médica (2011)

  6. Formulário Nacional Britânico

  7. Diretriz sobre o Tratamento do Linfoma de Hodgkin Clássico Resistente Primário e Recidivante; Comitê Britânico de Padrões em Hematologia e Sociedade Britânica de Transplante de Sangue e Medula Óssea (2013)

  8. Ansell SM; Linfoma de Hodgkin: atualização de 2012 sobre diagnóstico, estratificação de risco e manejo. Sou J Hematol. 2012, de dezembro de 1987 (12): 1096-103. doi: 10.1002 / ajh.23348.

  9. Furtado M, Regra S; Farmacoterapia emergente para linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário: foco no Clin Med Insights Oncol. 20126: 31-9. Epub 2012 4 de janeiro.

  10. Hodgson DC; Efeitos tardios na era da terapia moderna para o linfoma de Hodgkin. Programa de Hematologia Am Soc Hematol Educ. 20112011: 323-9.

  11. Howell SJ, Searle C, Goode V, e outros; O programa nacional de rastreio do cancro da mama do Reino Unido para os sobreviventes do linfoma de Hodgkin detecta o cancro da mama numa fase inicial. Br J Cancer. 2009, agosto de 18101 (4): 582-8. doi: 10.1038 / sj.bjc.6605215.

  12. Gobbi PG, Ferreri AJ, Ponzoni M, e outros; Linfoma de Hodgkin. Crit Rev Oncol Hematol. 2013, fev85 (2): 216-37. doi: 10.1016 / j.critrevonc.2012.07.002. Epub 2012 4 de agosto.

  13. Fu XH, Wang SS, Huang Y, e outros; Estudo de viabilidade da aplicação do escore prognóstico internacional na predição de prognóstico para o linfoma de Hodgkin avançado. Ai Zheng. 2006, Aug25 (8): 1013-8.

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