Fator de Necrose Anti-Tumoral Alfa anti-TNF-alfa
-Droga Terapêutica

Fator de Necrose Anti-Tumoral Alfa anti-TNF-alfa

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Fator de Necrose Anti-Tumoral Alfa

anti-TNF-alpha

  • Introdução
  • Modo de ação
  • Indicações
  • Iniciação de drogas
  • Dosagem e Administração
  • Cuidados e contra-indicações
  • Efeitos colaterais e complicações comuns
  • Monitoramento
  • Dicas práticas

Introdução

Agentes biológicos direcionados a citocinas inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), foram licenciados para uma variedade de condições inflamatórias, particularmente artrite reumatoide (AR). São medicamentos caros com potencial para toxicidade grave. A seleção de pacientes é, portanto, uma questão importante. Os inibidores de citocinas que afetam o TNF-alfa atualmente disponíveis são adalimumabe, etanercepte e infliximabe.

Modo de ação

O TNF-alfa é uma citocina inflamatória ou mediador pró-inflamatório que, quando presente em concentrações excessivas, é responsável pelos processos inflamatórios destrutivos que ocorrem, por exemplo, na cartilagem articular e no osso na AR. Pode-se esperar que os agentes que inibem a ação do TNF-alfa modifiquem o processo da doença inflamatória.

  • O adalimumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 humano recombinante anti-TNF-alfa.[1]
  • O etanercept é uma proteína de fusão recombinante do receptor do TNF humano (consistindo no receptor p75 TNF-alfa e IgG humana) que inibe a ligação do TNF ao seu receptor da superfície celular.[2]
  • O infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico anti-TNF-alfa.[3]

Indicações

Espera-se que o alto custo dos medicamentos modificadores da doença seja equilibrado pela economia dos benefícios do tratamento (menor necessidade de cirurgia, menor necessidade de outros tratamentos, redução das necessidades de cuidados e maior longevidade e qualidade de vida). Tais benefícios ainda não foram confirmados e o uso desses medicamentos é cuidadoso e altamente seletivo. Eles devem ser usados ​​de acordo com as diretrizes apropriadas e somente com supervisão especializada.

Artrite reumatóide

Orientação para RA está disponível em:

  • O Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE).[4]
  • A Sociedade Britânica de Reumatologia e os Profissionais de Saúde Britânicos em Reumatologia (diretrizes conjuntas).[5]
    • Rituximabe mais metotrexato ou abatacept mais metotrexato são a opção de primeira linha para AR ativa grave em pacientes que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a outros medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), incluindo pelo menos um inibidor de TNF. No entanto, se qualquer destas combinações falhar, adalimumab, etanercept e infliximab podem ser oferecidos como opções de tratamento - cada um em combinação com o metotrexato.
    • Como opções de segunda linha, adalimumabe e etanercepte podem ser usados ​​como monoterapia se o metotrexato for contra-indicado ou suspenso devido a um evento adverso.
    • O tratamento deve ser monitorado usando a calculadora do Disease Activity Score-28 (DAS28) e descontinuado após seis meses se houver resposta inadequada ao tratamento.[6]
    • Um estudo descobriu uma redução na incidência de doença cardiovascular em pacientes com AR tomando antagonistas do TNF-alfa.[7]

Artrite juvenil

O Etanercept é recomendado pelo NICE para artrite idiopática juvenil em crianças dos 4 aos 17 anos com pelo menos cinco articulações afetadas e cuja condição não respondeu adequadamente ao metotrexato (ou que foram incapazes de tolerar o metotrexato).[8]

Artrite psoriática

Orientação NICE foi emitida em agosto de 2010 para artrite psoriática.[9] Isto afirma que:

  • Etanercept, infliximab e adalimumab podem ser usados ​​em adultos com artrite psoriática ativa e progressiva, desde que os seguintes critérios sejam atendidos:
    • O paciente tem artrite periférica com três ou mais articulações dolorosas e três ou mais articulações inchadas.
    • A artrite não foi ajudada por cursos adequados de pelo menos dois DMARDs padrão, administrados individualmente ou em conjunto.
  • O tratamento deve ser iniciado com o medicamento mais barato (isto variará dependendo dos custos de administração do medicamento, da dose e do preço do medicamento por dose).
  • O tratamento deve ser descontinuado se a artrite não responder adequadamente às 12 semanas, utilizando o Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC).[10]No entanto, se a psoríase do paciente começar a melhorar, eles devem ser encaminhados a um dermatologista.

Psoríase

Etanercept é usado para psoríase grave refratária a pelo menos dois outros tratamentos sistêmicos e fotoquimioterapia. O guia NICE foi publicado em 2006. Ele recomenda que o etanercept seja oferecido a adultos com psoríase em placas grave quando:

  • Outros tratamentos sistêmicos e fotoquimioterapia não funcionaram (usualmente ciclosporina e metotrexato).
  • Existe intolerância a outros tratamentos padrão.
  • Existem contra-indicações para outros tratamentos padrão.

O etanercept deve ser retirado se a resposta não for adequada após 12 semanas.[2]

Espondilite Anquilosante (EA)

Orientações NICE estão em andamento sobre o uso de adalimumabe, etanercepte e infliximabe para EA.[11]

O etanercept e o infliximab são atualmente licenciados para uso em EA grave, não respondendo ao tratamento convencional.

Orientação da Sociedade Britânica de Reumatologia está disponível com regimes de dosagem, orientação sobre diagnóstico e seleção para tratamento, bem como evidências para o raciocínio do tratamento.[12] Existem benefícios mensuráveis ​​com a doença da coluna de usar apenas a droga, mas não da combinação com outras drogas. Demora cerca de seis a nove semanas para mostrar benefício. Uma revisão sistemática e avaliação econômica de todos os três medicamentos mostraram eficácia clínica igual e significativa (12-24 semanas de tratamento).[13] Ensaios mais longos foram solicitados para avaliar a relação custo-eficácia na EA.

Doença de Crohn

Infliximab e adalimumab foram mostrados para ter benefícios na doença de Crohn ativa severa.

A orientação do NICE recomenda seu uso em adultos com doença de Crohn que atendam aos seguintes critérios:[14]

  • A doença de Crohn deve ser grave e ativa. Isto é definido como uma doença em que a saúde geral é muito fraca e um ou mais sintomas, como perda de peso, febre, dor abdominal intensa e frequente frequência de fezes moles (3-4 ou mais) por dia. Pode haver novas fístulas ou sinais extraintestinais da doença. Isso normalmente corresponde a um dos seguintes:
    • A pontuação do índice Crohn's Disease Activity (CDA) de 300 ou mais.[15]
    • Um escore de Harvey-Bradshaw de 8-9 ou acima.[16]
  • A doença de Crohn é refratária a outras drogas (azatioprina, esteróides, metotrexato, etc), os pacientes são intolerantes a esses medicamentos ou existem contraindicações para a terapia convencional.
  • Pacientes para os quais a cirurgia é inadequada.

Drogas anti-TNF-alfa só devem ser prescritas por clínicos familiarizados com seu uso e com o manejo de pacientes com doença de Crohn. O NICE também recomenda que:

  • O tratamento deve ser iniciado com o medicamento mais barato (isto variará dependendo dos custos de administração do medicamento, da dose e do preço do medicamento por dose).
  • O tratamento deve ser continuado por 12 meses ou até o tratamento falhar, o que for mais curto.
  • Os riscos e benefícios de interromper o tratamento devem ser discutidos com o paciente e o reinício do tratamento deve ser oferecido como uma opção se os sintomas se repetirem.
  • O infliximabe pode ser usado em pacientes com doença de Crohn fistulizante ativa que não responderam ao tratamento convencional. Também pode ser usado em pacientes com idades entre 6 e 17 anos com doença de Crohn ativa grave que não responderam à terapia convencional. O tratamento precisa ser revisado a cada 12 meses.

AS associada à doença inflamatória intestinal (DII)

5-10% dos casos de EA estão associados à DII e um número ainda maior de pacientes com EA tem IBD subclínica. Há alguma evidência de benefício nesses pacientes.[17]

Iniciação de drogas

Orientação AGRADÁVEL está disponível. Isso destaca que essas drogas são para uso geralmente quando outras drogas se mostraram inadequadas. Ele também destaca que eles são para iniciação e acompanhamento por especialistas e de acordo com diretrizes como as da British Society for Rheumatology (se não fizer parte de um estudo clínico). Isso significa que é improvável que os clínicos gerais tenham muita experiência ou conhecimento dessas drogas.

Adalimumab está licenciado para:

  • RA moderada a grave quando outros DMARDs, como o metotrexato, não foram eficazes. Deve ser dado em combinação com metotrexato ou sozinho se o metotrexato não puder ser tolerado ou se houver contra-indicações.
  • Doença de Crohn. Às vezes, é usado de forma não licenciada na fistulação da doença de Crohn em pacientes incapazes de tolerar o infliximabe.[18]
  • Artrite psoriática.[9]

Etanercept está licenciado para:

  • RA, RA especificamente ativa - isoladamente ou em combinação com o metotrexato.
  • Artrite psoriática.
  • COMO.

O infliximab está licenciado para:

  • RA altamente ativa em combinação com o metotrexato quando a resposta a outras DMARDs é inadequada.
  • Psoríase.
  • Artrite psoriática.
  • Doença de Crohn.[19]
  • Colite ulcerativa. Esta é uma indicação não licenciada, mas os estudos mostraram algum benefício para:
    • Ataques graves de colite ulcerativa não respondem ao tratamento padrão.[20]
    • AS associada ao IBD.[19]

Dosagem e Administração

Os ensaios foram feitos de acordo com os esquemas de dosagem dos fabricantes e podem variar de acordo com a idade e a indicação.

  • O adalimumab é geralmente administrado por injeção subcutânea semanal (ou em semanas alternadas).
  • O etanercept é geralmente administrado por injecção subcutânea uma vez por semana ou duas vezes por semana.
  • O infliximabe é administrado por infusão intravenosa em intervalos de 6 a 8 semanas.

Cuidados e contra-indicações

Cuidados

Esses incluem:

  • Insuficiência hepática e renal.
  • Insuficiência cardíaca leve (descontinuar se os sintomas piorarem no tratamento).
  • Infecções
  • Possível doença desmielinizante.
  • Vacinação primária com vacinas vivas atenuadas, que devem ser evitadas.[21]

Contra-indicações

Esses incluem:

  • Mulheres grávidas ou amamentando.
  • Artrite séptica dentro de 12 meses.
  • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) grau 4 para infliximab.
  • Doença desmielinizante.

Efeitos colaterais e complicações comuns

Estas drogas foram todas associadas a infecções (por vezes graves e incluindo tuberculose e septicemia). Náuseas, reacções de hipersensibilidade, agravamento da insuficiência cardíaca e vários problemas sanguíneos (anemia, leucopenia, linfoma, anemia aplástica, trombocitopenia e pancitopenia) foram todos notificados.[3] É preocupante os casos de linfoma de células T hepatoesplênicas relatados em pacientes adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn tratados com infliximabe. Este tipo raro de linfoma de células T é geralmente fatal. Todos esses linfomas de células T ocorreram em pacientes em tratamento concomitante com azatioprina ou 6-mercaptopurina.[3]

Monitoramento

  • A monitorização da doença e os efeitos colaterais dos medicamentos devem estar sob estreita supervisão especializada.
  • Na AR, o monitoramento deve continuar semestralmente usando a calculadora DAS28. O tratamento deve ser descontinuado se a resposta adequada não for mantida.
  • Na artrite juvenil, o etanercept deve ser tentado por seis meses antes de parar e mantido por até dois anos, embora, novamente, a atividade da doença e a resposta individual devam ser levadas em consideração.
  • Na doença de Crohn, o tratamento deve ser continuado por 12 meses ou até o tratamento falhar, o que for mais curto. A perda de resposta às drogas anti-TNF-alfa está se tornando um problema clínico crescente; a razão para este desconhecido.
  • Na artrite psoriásica, o tratamento deve ser interrompido após 12 semanas, se não houver resposta adequada, a menos que a psoríase do paciente comece a melhorar.
Supervisão Especializada
Estes medicamentos são recomendados apenas para iniciação e supervisão por especialistas devidamente qualificados. Isso é apropriado, dadas as condições que estão sendo tratadas e a experiência necessária para monitorar esses medicamentos caros com indicações específicas e reações adversas potencialmente graves. Considerações importantes antes do tratamento (como excluir a infecção por tuberculose e avaliar o risco de reativar uma infecção latente), a conscientização sobre a variedade de efeitos adversos e o monitoramento dos benefícios terapêuticos são todos aspectos importantes da supervisão especializada.

Dicas práticas

É improvável que os clínicos gerais tenham conhecimento ou experiência desses medicamentos, porque eles terão sido iniciados e monitorados em centros especializados. É desejável, em tais circunstâncias, que a comunicação entre o especialista e o médico-chefe descreva qual o medicamento que está sendo usado, a dosagem e o regime que está sendo usado e quais efeitos adversos devem ser percebidos.[22]

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Outras leituras e referências

  • Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, e outros; Mudanças nas características da doença e nas taxas de resposta entre pacientes no Reino Unido que iniciaram terapia com fator de necrose tumoral para artrite reumatóide entre 2001 e 2008. Reumatologia (Oxford). 2011 Jan50 (1): 117-23. Epub 2010 29 de julho.

  • Reenaers C, Louis E, Belaiche J; Direções atuais de terapias biológicas na doença inflamatória intestinal. Therap Adv Gastroenterol. 2010 Mar3 (2): 99-106.

  1. Resumo das Características do Medicamento (RCM) - Caneta Pré-cheia Humira®, Seringa Pré-cheia e Frasco para Injectáveis; AbbVie Limited, Compêndio Eletrônico de Medicamentos, março de 2015

  2. Resumo das Características do Medicamento (RCM) - Enbrel® 25 mg pó e solvente para solução injetável (etanercept); Pfizer Limited, Compêndio de Medicamentos eletrônicos, abril de 2015

  3. Resumo das Características do Medicamento (RCM) - Remicade® 100 mg pó para concentrado para solução para perfusão; Merck Sharp & Dohme Limited, Compêndio de Medicamentos eletrônicos, abril de 2015

  4. Adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab e abatacept para o tratamento da artrite reumatóide após o fracasso de um inibidor do TNF; Orientação de Avaliação de Tecnologia NICE, agosto de 2010

  5. Diretrizes para artrite reumatóide BSR e BHPR sobre segurança de terapias anti-TNF; Sociedade Britânica de Reumatologia e Profissionais de Saúde Britânicos em Reumatologia (setembro de 2010)

  6. Wells G, Becker JC, Teng J, e outros; Validação do escore 28-joint Activity Score (DAS28) e da Liga Europeia contra Reumatismo baseado na proteína C-reativa contra a progressão da doença em pacientes com artrite reumatoide, e comparação com o DAS28 com base na velocidade de hemossedimentação. Ann Rheum Dis. 2009 jun68 (6): 954-60. doi: 10.1136 / ard.2007.084459. Epub 2008 19 de maio.

  7. Greenberg JD, Kremer JM, Curtis JR, e outros; Uso do antagonista do fator de necrose tumoral e redução do risco associado de eventos cardiovasculares entre pacientes com artrite reumatóide. Ann Rheum Dis. 28 de abril de 2011 (4): 576-582. Epub 2010 24 de novembro.

  8. Orientação sobre o uso de etanercept para o tratamento da artrite idiopática juvenil; Orientação de Avaliação de Tecnologia NICE, março de 2002

  9. Etanercept, infliximabe e adalimumabe no tratamento da artrite psoriásica; Orientação de Avaliação de Tecnologia NICE, agosto de 2010

  10. Gladman DD, Tom BD, Mease PJ, e outros; Informar os critérios de resposta para artrite psoriásica (APs). II: Além disso, J Rheumatol. 10 de dezembro de 2010 (12): 2559-65. Epub 2010 15 de outubro.

  11. Espondilite anquilosante - adalimumabe, etanercepte e infliximabe; Guia de Avaliação de Tecnologia NICE, maio de 2008

  12. Diretriz para a prescrição de bloqueadores alfa do TNF em adultos com espondilite anquilosante; Sociedade Britânica de Reumatologia (2004)

  13. McLeod C, Bagust A, Boland A, e outros; Adalimumabe, etanercepte e infliximabe no tratamento da espondilite anquilosante: revisão sistemática e avaliação econômica. Health Technol Assess. 2007 Ago11 (28): 1-158.

  14. Infliximab (revisão) e adalimumab para o tratamento da doença de Crohn; Orientação de Avaliação de Tecnologia NICE, maio de 2010

  15. Thia K, Jr Faubion WA, Jr. Loftus EV, et al; CDAI curto: desenvolvimento e validação de um índice de atividade da doença de Crohn encurtado e simplificado. Inflamm Bowel Dis. 2011 Jan17 (1): 105-11. doi: 10.1002 / ibd.21400.

  16. Melhor WR; Previsão do índice de atividade da doença de Crohn a partir do índice de Harvey-Bradshaw. Inflamm Bowel Dis. Apr12 de abril de 2006 (4): 304-10.

  17. Rebelo A, Leite S, Cotter J; Associação de espondilite anquilosante e doença de Crohn tratada com sucesso com infliximab. BioDrugs. 2010 Dez 1424 Supl 1: 37-9. doi: 10.2165 / 11586220-000000000-00000.

  18. Formulário Nacional Britânico (BNF); NICE Evidence Services (apenas acesso no Reino Unido)

  19. Rudwaleit M, Baeten D; Espondilite anquilosante e doença intestinal. Melhor prática Res Clin Rheumatol. 2006 Jun20 (3): 451-71.

  20. Martinez-Montiel MP, Munoz-Yague MT; Terapias biológicas para doença inflamatória intestinal crônica. Rev Esp Enferm Dig. 2006, abril de 1998 (4): 265-291.

  21. Visser LG; Antagonistas do TNF-alfa e imunização. Curr Infect Dis Rep. 2011 Abr 1.

  22. Conselho de Prescrição; Conselho Médico Geral

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